Figlio del duca Claudio I e di Antonia di Borbone, fu nominato arcivescovo di Reims a 14 anni (1538), cardinale nel 1547, vescovo di Metz nel 1550. Ebbe un ruolo cruciale nella politica internazionale del regno di Francia e della Chiesa. Partecipò ai «colloqui» di Poissy (1561) e guidò la delegazione francese al concilio di Trento (1562) dove sostenne le libertà gallicane e riforme quali la liturgia in volgare e la liceità dei volgarizzamenti biblici, nonché concessioni quali la comunione sotto le due specie. L’accordo a Roma di papa Pio IV con il cardinale di Lorena e quello con l’imperatore Ferdinando I d’Asburgo per mezzo del cardinal Giovanni Morone furono le condizioni che permisero al papa di chiudere il concilio nonostante l’opposizione del re di Spagna. Fu amico di Rabelais e di Ronsard. Nel 1572 fondò l’università di Pont-à-Mousson. Morì nel 1574 ad Avignone, dove si era recato per accogliere Enrico di Valois di ritorno dalla Polonia.