Figlio del duca Enrico il Maggiore, nato nel 1489, fu uno dei più energici, ma anche dei più bellicosi e più violenti principi tedeschi dei tempi della Riforma. Fin dall'inizio del suo governo (1514) egli si prefisse lo scopo di trasformare il suo piccolo ducato frastagliato in una unità statale chiusa e compatta e di ottenere quell'indivisibilità del territorio alla quale aspiravano già i suoi antenati, non indietreggiando perciò neanche davanti a misure violente. Suo fratello minore Guglielmo, che si era opposto al suo progetto, fu tenuto prigioniero per 12 anni, finché Enrico non ebbe riconosciuto il diritto di primogenitura nel Pactum Henrico-Wilhelminum del 1535. Per far fronte alle spese richieste dall'amministrazione statale, completamente riorganizzata, il duca introdusse delle imposte fisse, inimicandosi in questo modo gli ecclesiastici, i cavalieri e le città. Fedele all'imperatore, Enrico fu pure fedele alla Chiesa romana. Per quanto riconoscesse la necessità delle riforme ecclesiastiche, il fatto di staccarsi dal papa equivaleva per lui a mettere in discussione il suo stesso potere di principe: divenne così uno dei più aspri avversari del luteranismo. In questo suo atteggiamento fu rafforzato ancor più dalla guerra dei contadini, contro i quali mosse, con altri principi della Germania settentrionale, nel 1525, sconfiggendo presso Frankenhausen le bande di Thomas Müntzer. Nel 1528 si diresse in Italia in aiuto di Carlo V, ma la sua cavalleria fu distrutta; ed egli stesso, travestito da palafreniere, se ne fuggì attraverso le Alpi in Germania. Riprese allora la lotta contro la Riforma, penetrata nel suo paese durante la sua assenza, e si unì alla lega cattolica contro la lega di Smalcalda. Quando i principi della lega protestante lo attaccarono (1542), Enrico fuggì in Baviera e il suo territorio fu occupato dai nemici. In un tentativo di riacquistarlo, egli cadde prigioniero, e fu liberato solo dalla vittoria riportata dall'imperatore sulla lega di Smalcalda. Al ritorno nel suo ducato, in età avanzata, permise alle città delle montagne dell’Harz di passare al luteranismo e si riconciliò col figlio Giulio, erede poi del ducato, che si era convertito alla Riforma. È questione dibattuta se Enrico si sia convertito al protestantesimo sotto l'influenza di questo unico figlio rimastogli dopo la morte in guerra degli altri figli maschi.